莫达非尼(modafinil) | 聪明药的药理机制与临床适用

发布时间:2017-05-31 3评论 15057阅读
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莫达非尼是强效促觉醒药物,主要用于治疗发作性睡病等原因引起的白天嗜睡。


莫达非尼和多巴胺(dopamine,DA)转运体有一定亲和性,可增加脑内DA释放,也影响去甲肾上腺素(no-radrenaline,NA)、5-羟色胺(serotonin,5-HT)、谷氨酸、γ-氨基丁酸(-γaminobutyric acid,GA-BA)、orexin和组胺能等神经系统,但觉醒作用机制存有众多争议。


行为学研究发现,DA转运体基因敲除(knock-out,KO)动物给予莫达非尼后,不能产生显著的觉醒作用;

D2受体KO)动物对莫达非尼的觉醒作用显著降低,前处理D1受体拮抗剂,莫达非尼对D2受体KO小鼠的促觉醒作用消失,提示多巴胺能D1/D2受体在莫达非尼促觉醒作用中至关重要,其他神经递质的变化可能是觉醒的继发性作用


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美国 FDA 批准用于治疗抑郁、注意缺陷,发作性睡病、 阻塞性睡眠呼吸暂停患者的嗜睡症,以及倒班工作引起的睡眠障碍。


药理作用 :

1 对动物觉醒和自发活动的影响在睡眠剥夺和发作性睡病动物模型中, 莫达非尼增加觉醒,不伴有行为过激或嗜睡的反跳。 


在睡眠呼吸障 碍动物模型中,莫达非尼可减少嗜睡症状、延长 睡眠潜伏期、减少总睡眠时间。 

此外, 莫达非尼可增加小鼠和大鼠的自发活动。


2 莫达非尼对受试者觉醒、 睡眠和认知功能的影响 :

*莫达非尼能有效地抑制发作性睡病睡眠呼吸暂停综合征患者的白天过度嗜睡症状, 减少白天睡眠发作次数 。 与哌甲酯和苯丙胺比较,其作用强、起效快、作用维持时间长、不良反应小、不易成瘾


莫达非尼不引起过度兴奋或反跳性睡眠过度,不干扰夜间睡眠 也不产生耐受性。

在睡眠剥夺的受试者中,莫达非尼明显改善睡眠剥夺者的心境、疲劳和嗜睡;并改善睡眠剥夺者 的反应时间、 逻辑推理能力和短时记忆; 


也能明 显改善睡眠剥夺者的警觉性和执行能力, 200 ~ 400 mg 的作用与咖啡因 600 mg相当, 执行能力的 增强作用在昼夜节律的低谷期间 (早上 6 点到上 午 10 点) 特别明显; 还可减轻与睡眠剥夺有关的认知障碍。 


用莫达非尼的受试者在睡眠剥夺 64 h 后恢复睡眠 d 1, 发生睡眠障碍比用右苯丙胺 的受试者少得多。 在模拟夜班工作的受试者中, 莫达非尼 200 mg 明显改善夜班期间的警觉度和执行功能, 减轻夜班期间的认知减退,与安慰剂比较白天睡眠时间无明显不同。 醒后 1 h 给予莫达非尼 200 或 400 mg, 剂量相关地改善夜班工作引起的认知、心理和情绪障碍


莫达非尼在临床上的应用

莫达非尼问世之初,就将其作为发作性睡病和特发性睡眠过多的治疗。


140 名发作性睡病患者服用莫达非尼十多年,其中有 64.1%认为治疗效果较好或很好,未见依赖现象。嗜睡患者服用莫达非尼,嗜睡状态明显改善,对夜间睡眠无不良影响,反映较多的是头痛,但与安慰剂组比较无显著差异。在治疗间歇期,没有类似苯丙胺的戒断症状


莫达非尼用于临床治疗酒精性器质性脑病综合征(organid brain syndrome),  其有效率为 85%。


对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive  sleep  apnea-hypopnea  syndrome)病人的研究表明,服用莫达非尼可以减少日间睡眠时间,延长白天主观觉醒时间,并能提高长时记忆,同时不影响患者夜间睡眠和呼吸状况。还可以治疗帕金森综合征(Parkinson‘disease)引起的白天嗜睡现象

 

抑郁症患者服用莫达非尼 100~200mg/d,多数在 1、2 周内得到部分或全部缓解,其慢性疲劳症状对莫达非尼尤其敏感。目前的研究发现,莫达非尼还可以用来治疗儿童注意缺陷/多动综合征及治疗多结节硬化症。

 

莫达非尼的军事心理学研究     

在各国的军事研究中,莫达非尼主要用于提高或保持部队在连续作战中的战斗力。特别是欧洲和美国的军事研究人员认为,莫达非尼有取代传统中枢兴奋药安非他明类的趋势,已成为研究的热点。


国内学者詹皓等人在比较服用莫达非尼与控制组的对照研究,飞行前后的基本生命体征、视反应时、临界闪光融合频率和主观嗜睡感、疲劳感以及情绪情感状态的变化。


结果与安慰剂相比,服用莫达非尼对飞行操作、生命体征、视反应时、临界闪光融合频率等指标均无明显影响但使飞行中心率明显增加(平均增加15.7%,P<0.01)、飞行后RPE量表的疲劳感积分明显降低(平均降低10%,P<0.05)、POMS量表的“有力好动”感积分明显升高(平均升高20%,P<0.05)。


服用常规单剂量莫达非尼(200mg)对飞行工作能力无明显不良影响,并有明显提高机体应激反应能力、降低主观疲劳感的作用。 

 

对认知能力的影响

对注意的影响 ,Stivalet观察了 6 名被试在 60h 睡眠剥夺情况下莫达非尼(100mg,, 3/d)对视觉搜索任务(visual search task)的影响。


研究表明 300mg 莫达非尼可以对抗睡眠剥夺引起的注意系列加工过程的减慢和错误的增多。Largard研究发现服用 200mg 莫达非尼可以明显缩短时间,也说明莫达非尼可以提高注意力

 

对记忆的影响

一项研究表明,被试每天服用莫达非尼 3 次,每次 200mg,经过 60h 睡眠剥夺,短时记忆能力仍然保持在较高水平。Baranski认为 300mg 莫达非尼可以保持 24h 睡眠剥夺内的短时记忆能力;如果延长睡眠剥夺到 64h,  虽然可以发现莫达非尼的成绩比安慰剂组的成绩好,但没有统计学意义。


Bensimon比较了一夜的睡眠剥夺情况下,服用 200mg 莫达非尼和安慰剂对记忆和反应时间的影响,结果表明:在服药后的 6h,莫达非尼对记忆和反应时有正性作用,而在服药 18h 后的作用同安慰剂组相比就没有差别了。

 

对感知觉的影响

 人们对外界信息进行认知加工是从感知觉开始的。Largard研究发现60h 的睡眠剥夺过程中,人的空间认知能力是逐渐下降的。而在此期间每天服用600mg 的莫达非尼可以改善空间认知能力,并且与安慰剂组有明显差别。Baranski应用知觉比较测验发现:在睡眠剥夺的第二个夜晚,莫达非尼组的成绩要高于安慰剂组。

 

对情绪情感的影响

大量的研究表明睡眠剥夺会引起人情绪情感的变化。How 发现睡眠剥夺会使人疲倦程度增加、情绪状态恶化。Opstad在为期 5 天的睡眠剥夺中发现被试出现了抑郁、易怒、烦躁、敌意增强、表情淡漠等情绪、情感变化。与之相应,最近的研究也证明莫达非尼可以改善人们由于睡眠剥夺引起的情绪情感变化。


Caldwell 等在一项 40h 睡眠剥夺的实验中应用情感状态量表(POMS)和视觉相似性量表(VAS)评价莫达非尼(600mg)对情绪情感的改善作用。POMS 分析的结果发现:疲惫——惰性(F)、困惑——迷茫(C)两类情感要素的得分存在药物的主效应影响,安慰剂组的得分明显高于莫达非尼组。有力——好动(V)的得分存在药物和时间的交互作用。


VAS 表明莫达非尼同安慰剂组相比较:警觉性更高、自信心更强、困倦程度较小、更健谈。Baranski在 64h 睡眠剥夺的实验中使用自评量表观察被试的主观体验。


实验发现:睡眠剥夺过程中服用 300mg 莫达非尼可以保持被试较好的主观体验。与安慰剂组相比,莫达非尼组的被试普遍反映疲劳程度较低、工作效率较好、动机没有下降。


(资料整理与翻译:王翼,请尊重作者劳动,转载请注明出处)


文献:

1、 ROBERTSON P Jr, HELLRIEGEL ET. Clinical pharmacokinetic profile of modafinil[J]. Clin Pharmacokinet, 2003, 42(2): 123- 137.[2] KUMAR R. Approved and investigational uses of modafinil: an evidence-based review[J]. Drugs, 2008, 68(13): 1803-1839.
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6、US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group. Randomized trial of modafinil as a treatment for the excessive daytime somnolence of narcolepsy[J]. Neurology,2000,54 (5):1166-1175



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